如果骨頭斷裂或肌腱折斷，我們會立即尋求治療。但是，對于我們體內(nèi)最脆弱，最珍貴的細(xì)胞染色體DNA的破裂頻率十分驚人，有人估計(jì)每個(gè)細(xì)胞每天破裂多達(dá)10,000次，但這通常不會造成任何后果，這是因?yàn)橛写罅康腄NA修復(fù)蛋白可以修復(fù)被化學(xué)或物理誘變劑，或正常細(xì)胞磨損損壞的DNA，預(yù)防基因組災(zāi)難。如果沒有這些DNA修復(fù)專用蛋白質(zhì)，我們（或細(xì)菌）的生命就不可能存在。
La Jolla免疫學(xué)研究所（LJI）研究人員Anjana Rao博士實(shí)驗(yàn)室的最新工作揭示了一 種進(jìn)化上高度保守的DNA修復(fù)因子，它們之前從未被發(fā)現(xiàn)的多功能活性。美國科學(xué)院院士Anjana Rao博士是信號和基因表達(dá)研究領(lǐng)域的專家。這一成果公布在12月2日Molecular Cell雜志上，報(bào)告了缺乏這種蛋白質(zhì)（稱為HMCES，發(fā)音為Hem'-sez）的小鼠淋巴細(xì)胞會無法重組DNA，制造每日必需的免疫球蛋白G或A（IgG或IgA）抗體。這一發(fā)現(xiàn)意味著以前報(bào)道過修復(fù)單個(gè)DNA鏈上缺口的HMCES也參與了所謂的末端替代連接，顧名思義，這是哺乳動(dòng)物細(xì)胞用來重新結(jié)合雙螺旋兩條鏈上嚴(yán)重切割的策略。這項(xiàng)研究和其他最近的報(bào)道表明，一種不被重視的DNA修復(fù)因子的歷史可能至少可以追溯到30億年前，它需要執(zhí)行多項(xiàng)任務(wù)來保護(hù)細(xì)胞免受基因組不穩(wěn)定的影響。
文章一作Vipul Shukla博士說：“正常的B淋巴細(xì)胞基因在激活后，會剪出一個(gè)編碼IgM抗體的DNA片段，然后重新連接，產(chǎn)生其他更有效的抗體類別。DNA的這種編輯技巧被免疫學(xué)家稱為類開關(guān)重組（CSR）。“數(shù)十年來，人們已經(jīng)知道免疫細(xì)胞使用這種基因編輯作為有效抗體的一種方法。我們發(fā)現(xiàn)HMCES不僅能夠識別這些雙鏈斷裂，而且還能幫助重新密封它們。Rao實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了深入研究，將重點(diǎn)放在稱為TET蛋白的DNA修飾表觀遺傳調(diào)節(jié)劑上，這一因?yàn)樗梢耘cTET化學(xué)修飾的DNA結(jié)合。HMCES和TET蛋白可能具有類似的生物學(xué)任務(wù)，因此研究人員通過基因敲除實(shí)驗(yàn)小鼠中的HMCES基因，預(yù)測動(dòng)物會表現(xiàn)出血細(xì)胞缺陷甚至癌癥，其結(jié)果通常與TET基因突變有關(guān)。但出乎意料的是，這沒有發(fā)生：新論文報(bào)道，HMCES缺陷小鼠的血細(xì)胞是正常的，對TET依賴的DNA修飾幾乎沒有破壞。
正常的，活化的B淋巴細(xì)胞表達(dá)大量編碼HMCES的RNA，這一事實(shí)促使研究小組比較HMCES缺陷和正常成年B細(xì)胞的免疫應(yīng)答。抗原刺激后，正常B細(xì)胞??可預(yù)測性地將其抗體庫從IgM“切換”到IgG抗體。相比之下，來自HMCES缺陷型小鼠的淋巴細(xì)胞制造IgG抗體的效率較低，大概是因?yàn)樵跊]有HMCES的情況下，“重組” DNA將IgM轉(zhuǎn)化為其他IgG同種型的CSR機(jī)制操作性較差。
Shukla說：“在這項(xiàng)研究中，我們使用淋巴細(xì)胞作為模型系統(tǒng)，鑒定HMCES在鮮為人知的DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑中的新作用。這種途徑不僅在免疫細(xì)胞中起作用。我們在這里描述的這種DNA雙鏈斷裂修復(fù)很可能是對人體任何細(xì)胞中的DNA損傷作出反應(yīng)。”
這項(xiàng)新的研究表明，HMCES具有足夠的通用性，可以根據(jù)需要完成完全不同的任務(wù)，應(yīng)對DNA損傷。例如，在一項(xiàng)較早的研究中，多倫多大學(xué)的合作者Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士發(fā)現(xiàn)了HMCES如何通過確定與HMCES結(jié)合的3D結(jié)構(gòu)在細(xì)胞中發(fā)揮這些多重作用。
在最新研究中，它們的結(jié)構(gòu)揭示了HMCES如何還能協(xié)調(diào)B細(xì)胞中的其他末端連接活性。其他人報(bào)告說，在某些情況下，HMCES可以保護(hù)受損的單鏈DNA免受進(jìn)一步降解。此外，HMCES是唯一包含在細(xì)菌蛋白質(zhì)YedK中保守結(jié)構(gòu)域的人類蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)參與大腸桿菌DNA的修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在進(jìn)化過程中，類似HMCES的蛋白質(zhì)獲得了認(rèn)識并適當(dāng)應(yīng)對基因組困擾的各種跡象。“許多DNA修復(fù)蛋白都起源于古代。MCES的發(fā)現(xiàn)為這類蛋白增加了新的成員，表明哺乳動(dòng)物細(xì)胞已經(jīng)從細(xì)菌開始就已經(jīng)有了修復(fù)策略，介導(dǎo)以生理學(xué)雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制（在本例中為CSR）加入DNA。”“自然界已經(jīng)清楚地找到了一種使用這種極其重要的蛋白質(zhì)來促進(jìn)許多生物體健康的方法。”
（生物通：萬紋）
原文檢索：
Vipul Shukla, Levon Halabelian, Sanjana Balagere, Daniela Samaniego-Castruita, Douglas E. Feldman,Cheryl H Arrowsmith, Anjana Rao, L. Aravind. HMCES functions in the alternative end-joining pathway of the DNA DSB repair during class switch recombination in B cells. Molecular Cell, 2019.
